Comisia de atestare
Comisia de acreditare
Comisiile de experţi
Dispoziţii, instrucţiuni
Acte normative
Nomenclator
Instituţii
Consilii
Seminare
Teze
Conducători de doctorat
Deţinători de grad
Doctoranzi
Postdoctoranzi
CNAA logo

 română | русский | english

CNAA / Teze / 2012 / martie /

Analiza şi standardizarea Metiferonului, Benzituronului şi a formelor lor farmaceutice


Autor: Tihon Iurie
Gradul:doctor în farmacie
Specialitatea: 15.00.01 - Farmacie
Anul:2012
Conducător ştiinţific: Vladimir Valica
doctor habilitat, profesor universitar, Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie "Nicolae Testemiţanu"
Consultant ştiinţific: Victor Ghicavîi
doctor habilitat, profesor universitar, Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie "Nicolae Testemiţanu"
Instituţia: Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie "Nicolae Testemiţanu"
CSS: DH 50-15.00.01
Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie "Nicolae Testemiţanu"

Statut

Teza a fost susţinută pe 16 martie 2012 în CSS
şi aprobată de CNAA pe 23 mai 2012

Autoreferat

Adobe PDF document0.90 Mb / în română

Cuvinte Cheie

derivaţi izotioureici, analiză spectrală, HPLC, soluţii injectabile, flux tehnologic, termen de valabilitate, DAN

Adnotare

Teza este expusă pe 125 pagini tehnoredactate şi include: introducere, 5 capitole, concluzii generale şi recomandări, bibliografie din 201 surse, 36 figuri, 46 tabele, 33 anexe. Rezultatele obţinute sunt publicate în 13 lucrări ştiinţifice.

Domeniul de studiu: 15.00.01-Farmacie.

Scopul lucrării: evidenţierea proprietăţilor fizico-chimice, analiza şi standardizarea Metiferonului, Benzituronului şi a formelor lor farmaceutice elaborate.

Obiectivele lucrării: 1) cercetarea proprietăţilor fizico – chimice ale Metiferonului şi Benzituronului; 2) elaborarea metodelor de analiză şi standardizare pentru Metiferon şi Benzituron substanţă; 3) cercetări de preformulare şi formulare pentru formele farmaceutice ale Benzituronului şi Metiferonului; 4) elaborarea tehnologiei de preparare a soluţiilor injectabile de Metiferon şi Benzituron; 5) elaborarea metodelor de analiză şi standardizare pentru formele farmaceutice elaborate; 6) studiul stabilităţii Metiferonului şi Benzituronului, a formelor lor farmaceutice şi stabilirea termenilor de valabilitate; 7) elaborarea documentelor tehnice de normare pentru substanţe şi forme farmaceutice.

Noutatea şi originalitatea ştiinţifică: În premieră sunt cercetaţi Metiferonul şi Benzituronul - preparate farmaceutice originale, care măresc sortimentul de medicamente cardiace indigene. Au fost optimizate condiţiile de sinteză şi purificare a Metiferonului şi a Benzituronului. Prepararea, standardizarea, şi metodele de control a calităţii la etapa de sinteză, a formei farmaceutice ca produs finit, este originală şi permite producerea acestor compuşi pe scara largă industrială.

Problema ştiinţificăconstă în studiul farmaceutic al Metiferonului şi Benzituronului în vederea elaborării documentelor analitice de normare a calităţii pentru substanţe şi forme farmaceutice ca premisă pentru înregistrarea şi utilizarea lor în calitate de preparate cu acţiune cardio-vasculară.

Semnificaţia teoretică a lucrării constă în abordarea sistemică a metodologiei de cercetare farmaceutică prin scoaterea în evidenţă ale proprietăţilor fizico-chimice compuşilor studiaţi prin utilizarea metodelor instrumentale moderne şi determinarea parametrilor structurali specifici responsabili de acţiunea farmacologică şi argumentarea conceptuală a unui studiu complex în vederea obţinerii de noi medicamente. Valoarea aplicativă a lucrării: Rezultatele actualei cercetări pot servi ca suport iniţial în dezvoltarea metodelor de analiză, standardizare şi control al compuşilor nestudiaţi cu structură izotioureică în laboratoare similare ale producătorilor de medicamente.

Implementarea practică a rezultatelor cercetărilor ştiinţifice. În baza rezultatelor experimentale obţinute în urma analizei şi standardizarea substanţelor de analizat şi a formei farmaceutice injectabile au fost întocmite Monografiile Farmacopeice Temporare pentru "Metiferon" şi "Soluţie Metiferon 10% pentru injecţii", care au fost examinate şi înregistrate la Comisia medicamentului a Agenţiei Medicamentului. (MFT-MD-08/1129-12.09 şi MFT-MD-08/1131-12.09). Regulamentul tehnologic "Soluţie Metiferon 10% pentru injecţii" a fost implementat în producere în faza pilot la Balkan Pharmaceuticals SRL (autorizaţie de fabricaţie 427).

Cuprins


1. COMPUŞII IZOTIOUREICI – GENERALITĂŢI (revi-ul literaturii)
  • 1.1. Caracteristica generală şi metodele de obţinere ale compuşilor izotioureici
  • 1.2. Metodele generale de sinteză ale compuşilor izotioureici
  • 1.2.1. Sinteza şi purificarea Benzituronului (Clorură de S- Benzilizotiuroniu)
  • 1.2.2. Sinteza şi purificarea Metiferonului ( Dimetilfosfit- S-metilizotiuroniu)
  • 1.3. Utilizarea compuşilor izotioureici
  • 1.4. Proprietăţi farmacologice caracteristice compuşilor alchilizotioureici
  • 1.5 Concluzii la capitolul 1

2. MATERIALE ŞI METODE DE CERCETARE ALE COMPUŞILOR IZOTIOUREICI
  • 2.1. Metode de analiză ale compuşilor izotioureici
  • 2.2 Analiza elementală cuplată cu cromatografia de gaze
  • 2.3. Spectrofotometria în UV şi Fotometria extractivă în -VIS
  • 2.4. Spectroscopia în IR cu transformare Fourier (IR-TF)
  • 2.5.Spectroscopia de rezonanţă magnetică 1H-protonică şi 13C-carbonică
  • 2.6. Spectroscopia de masă cu Ionizare Chimică, Ionizare prin Impact Electronic şi Electrospray
  • 2.7. Spectroscopia prin atomizarea cu ajutorul Plasmei Cuplate Inductiv ICP-MS
  • 2.8. Cromatografia pe strat subţire (CSS)
  • 2.9. Cromatografia de lichide în tandem cu Spectroscopia de Masă (HPLC-MS)
  • 2.10. Concluzii la capitolul 2

3. DETERMINAREA PROPRIETĂŢILOR FIZICO-CHIMICE ALE BENZITURONULUI ŞI METIFERONULUI ŞI ELABORAREA METODELOR DE ANALIZĂ PENTRU SUBSTANŢE ŞI FORMELE LOR FARMACEUTICE
  • 3.1. Stabilirea compoziţiei elementare a Benzituronului şi Metiferonului
    • 3.1.1. Analiza elementară a Benzituronului şi Metiferonului
    • 3.1.2. Identificarea şi dozarea anionului de clor din Benzituron
    • 3.1.3. Identificarea şi dozarea fosforului din Metiferon
  • 3.2. Studiul proprietăţilor fizico-chimice ale Benzituronului şi Metiferonului
    • 3.2.1. Studierea caracteristicilor organoleptice ale Benzituronului şi Metiferonului
    • 3.2.2. Determinarea solubilităţii, pH-ului soluţiei şi a temperaturii de topire
    • 3.2.3.Determinarea umidităţii şi higroscopicităţii a Benzituronului şi Metiferonului
  • 3.3. Identificarea Benzituronului şi Metiferonului prin reacţii chimice
    • 3.3.1. Stabilirea reacţiilor comune de identificare ale Benzituronului şi Metiferonului
    • 3.3.2. Stabilirea reacţiilor particulare de identificarea ale Benzituronului şi Metiferonului
  • 3.4. Identificarea Benzituronului şi Metiferonului prin metode analitice instrumentale
    • 3.4.1. Identificarea Benzituronului şi Metiferonului prin metoda spectrofototo-metrică UV-VIS
    • 3.4.2. Identificarea Benzituronului şi Metiferonului prin metoda spectrofotometrică în IR
    • 3.4.3. Identificarea Benzituronului şi Metiferonului prin spectroscopia RMN
    • 3.4.4. Utilizarea tehnicii homonucleare 2D (COSY) pentru identificarea sterică a interacţiunii inter-protonice din structura moleculară a Benzituronului şi Metiferonului
    • 3.4.5. Identificarea Benzituronului şi Metiferonului prin spectroscopia de masă
    • 3.4.6.Stabilirea formulei moleculare a Benzituronului şi a Metiferonului pe baza spectrelor de masă obţinute prin impact electronic.
    • 3.4.7. Stabilirea maselor moleculare ale Benzituronului şi Metiferonului pe baza spectrelor de masă obţinute prin ionizarea electrospray
    • 3.4.8. Identificarea şi cuantificarea atomilor de sulf şi fosfor prin ICP-MS
  • 3.5. Identificarea şi determinarea impurităţilor prin metoda CSS
  • 3.6. Concluzii la capitolul 3

4. ELABORAREA METODELOR FIZICO-CHIMICE DE DETERMINARE CANTITATIVĂ ALE BENZITURONULUI ŞI METIFERONULUI ÎN SUBSTANȚE CA ATARE ŞI FORME FARMACEUTICE
  • 4.1. Dozarea Benzituronului şi Metiferonului în substanţă ca atare şi forme farmaceutice prin spectrofotometria în UV
    • 4.1.1. Determinarea intervalului de liniaritate şi stabilirea curbelor de calibrare pentru determinările spectrofotometrice în UV
    • 4.1.2. Dozarea spectrofotometrică în UV a Benzituronului şi Metiferonului în substanţe ca atare
    • 4.1.3. Dozarea spectrofotometrică în UV a soluţiilor injectabile 10 % de Benzituron şi Metiferon
  • 4.2. Fotometria de extracţie
    • 4.2.1. Elaborarea metodei fotometrice de extracţie a Benzituronului şi Metiferonului
    • 4.2.2 Determinarea intervalelor de liniaritate ale asociatelor ionice Benzituron-Albastrubromtimol şi Metiferon - Albastrubromtimol
    • 4.2.3. Dozarea fotometrică de extracţie a Benzituronului şi Metiferonului în substanţe
  • 4.3. Metoda HPLC de analiza a Benzituronului şi Metiferonului
    • 4.3.1. Testul de liniaritate pentru determinarea cantitativă a Benzituronului şi Metiferonului în substanţe prin metoda HPLC
    • 4.3.2. Condiţiile separării cromatografice şi determinării cantitative ale Benzituronului în substanţă şi soluţia injectabilă 10 %
    • 4.3.3. Condiţiile separării cromatografice şi determinării cantitative ale Metiferonului în substanţă şi soluţia injectabilă 10 %
  • 4.4. Dozarea Benzituronului – substanţa şi Metiferonului – substanţa prin metode volumetrice
    • 4.4.1. Neutralizarea în mediu anhidru a Benzituronului - substanţă şi Metiferonului - substanţă.
    • 4.4.2. Determinarea cantitativă prin neutralizarea în mediu anhidru a soluţiilor 10% de Benzituron şi Metiferon pentru injecţii
  • 4.5. Concluzii la capitolul 4

5. FORMELE FARMACEUTICE INJECTABILE ALE BENZITURONULUI ŞI METIFERONULUI. CERCETAREA STABILITĂŢII, STANDARDIZAREA SUBSTANŢELOR ŞI A FORMELOR LOR FARMACEUTICE.
  • 5.1. Formularea soluţiilor de Benzituron 10 % şi Metiferon 10 % pentru injecţii
  • 5.1.1. Studii de preformulare ale Benzituronului şi Metiferonului în forme farmaceutice injectabile
  • 5.1.2. Elaborarea formulei soluţiei de Benzituron 10 % pentru injecţii
  • 5.1.3. Elaborarea formulei soluţiei de Metiferon 10 % pentru injecţii
  • 5.1.4. Tehnologia preparării soluţiei Benzituron 10 % pentru injecţii
  • 5.1.5. Tehnologia preparării soluţiei Metiferon 10 % pentru injecţii
  • 5.2. Stabilitatea, termenii de valabilitate ale Benzituronului şi Metiferonului
  • 5.2.1. Determinarea termenului de valabilitate a Benzituronului şi Metiferonului în substanţe
  • 5.2.2. Determinarea termenului de valabilitate “Soluţie Benzituron 10 % pentru injecţii” şi “Soluţie Metiferon 10 % pentru injecţii”
  • 5.3. Standardizarea Benzituronului şi Metiferonului în substanţe şi în forme farmaceutice.
  • 5.3.1. Elaborarea Documentaţiei Tehnice de Normare pentru Benzituron şi Metiferon
  • 5.3.2. Elaborarea Documentaţiei Tehnice de Normare pentru Soluţie Benzituron 10 % pentru injecţii şi Soluţie Metiferon 10 % pentru injecţii
  • 5.4. Concluzii la capitolul 5

CONCLUZII GENERALE ŞI RECOMANDĂRI