ГЛАВА I ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Распространенность фенилкетонурии в популяциях мира 1.2 История изучения фенилкетонурии 1.3 Молекулярные основы ФКУ 1.3.1 Молекулярная структура гена ФАГ 1.3.2 Мутации гена фенилаланингидроксилазы 1.3.3 Полиморфизм области гена ФАГ 1.3.4 Распространение мутаций гена ФАГ в популяциях мира и их ассоциация с ПДРФ гаплотипами 1.4 Клиническая характеристика фенилкетонурии 1.4.1 Клинические проявления ФКУ 1.4.2 Нарушения обмена веществ при фенилкетонурии 1.4.3 Биохимическая диагностика ФКУ 1.5 Лечение и профилактика ФКУ 1.6 Применение анализа полиморфизма ДНК-локусов, сцепленных с генами наследственных заболеваний, для медико-генетических и популяционных исследований ГЛАВА II МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ 2.1 Материалы исследований 2.1.1 Характеристика семей с классической формой ФКУ 2.1.2 Создание банка ДНК семей больных фенилкетонурией 2.1.3 Реактивы и биопрепараты 2.2 Методы исследований 2.2.1 Неонатальный скрининг 2.2.2 Генеалогический метод 2.2.3.1 Выделение ДНК из лейкоцитов крови 2.2.3.2 Выделение ДНК из амниоцитов 2.2.3.3 Выделение ДНК из ворсинок хориона 2.2.4 Полимеразная цепная реакция (ПЦР) 2.2.5 Рестрикционный анализ 2.2.6 Электрофорез и визуализация результатов 2.2.7 Статистический анализ данных ГЛАВА III РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ОБСУЖДЕНИЯ 3.1 Анализ частоты встречаемости фенилкетонурии в популяции Республики Молдова 3.2 Аллельный полиморфизм ДНК области 12q24.1 в популяции здорового населения Республики Молдова 3.2.1 Анализ распределения VNTR полиморфных аллелей гена ФАГ 3.2.2 Анализ распределения Msp I(a) полиморфных аллелей гена ФАГ 3.2.3 Оценка распределения Pvu II(a) полиморфных аллелей гена ФАГ 3.2.4 Анализ распределения Bgl II полиморфных аллелей гена ФАГ 3.3 Сравнительный анализ частот распределения аллелей полиморфных локусов VNTR, Msp I(a), Pvu II(a) и Bgl II в семьях с ФКУ 3.3.1 Анализ распределения VNTR полиморфного локуса на нормальных и мутантных хромосомах 3.3.2 Анализ распределения Msp I(a) аллелей на нормальных и мутантных хромосомах 3.3.3 Анализ распределения Pvu II(a) аллелей на нормальных и мутантных хромосомах 3.3.4 Анализ распределения Bgl II аллелей на нормальных и мутантных хромосомах 3.4 Молекулярно-генетический анализ мутаций гена ФАГ у больных и в семьях высокого риска ФКУ 3.4.1 Частоты наиболее распространенных мутаций в гене ФАГ 3.4.2 Анализ сцепления различных гаплотипов с мутациями гена фенилаланингидроксилазы 3.5 Практическое применение анализа мутаций и гаплотипов в гене ФАГ для пренатальной диагностики и установления гетерозиготного носительства