|
|
Статус
Диссертация была зашищена 27 января 2006 Утверждена Национальным Советом 27 апреля 2006
Автореферат
– 0.44 Mb / на румынском
Диссертация
CZU 615/.2/.3.072
12.74 Mb /
на русском
225 страниц |
Ключевые слова
металло-лигандный гомеостаз, лигандная патология, хелатная биофармация, хелатные комплексы, изонидез, изониазид, стабильность, фармакокинетика, соединительнотканные структуры организма, N- ацетилтрансфераза (NАТ 2), коллаген, эластин, спаечная болезнь, атеросклероз, ангиотензин-преврвщающий фермент
Аннотация
Настоящая работа посвящена вопросам эффективности системного биомедицинского и биофармацевтического подхода к решению проблемы создания новых лекарственных средств, на основе концепции лигандной патологии и хелатной фармакологии, и с учетом фенотипа организма по активности конститутивного фермента N- ацетилтрансфераза (NАТ 2). Ретроспективное фенотипирование по NАТ 2 людей, страдающих патологиями основных элементов стромальных биоструктур (коллагена и эластина) продемонстрировало генетическую предрасположенность отдельных индивидуумов к тем или иным заболеваниям.
Выявлено, что «быстрые» ацетиляторы предрасположены к патологическим процессам, связанным с превалированием биосинтеза неклеточных компонентов соединительной ткани над его катаболизмом (спаечная болезнь), а «медленные» ацетиляторы представляют группу риска рядa заболеваний, в т. ч. и атеросклерозом.
В патогенезе послеоперационной спаечной болезни одна из ведущих ролей отводится высокой общей ацетилирующей способности организма человека и животных. Поскольку послеоперационная спаечная болезнь является аномальным разрастанием соединительной ткани в области полостного хирургического вмешательства (при «быстром» фенотипе ацетилирования), то предложенное лекарственное средство, применяемое с целью профилактики и лечения спаечной болезни, проявляет свое фармакологическое действие путем блокады процессов биосинтеза коллагена – основного внеклеточного компонента спаек.
Особенности механизма действия препарата Изонидез, связанные с блокадой активного центра внутриклеточного фермента лизилоксидазы, дают ему существенные преимущества перед всеми используемыми до сих пор в клинической практике лекарственными средствами. Местное действие препарата в эксперименте и клинике реализуется за счет дезорганизации внутриклеточного синтеза и нарушения фибриллогенеза волокнистого компонента соединительной ткани, связанного с хелатированием активных центров металлсодержащих ферментов (пролилгидроксидазы и лизилоксидазы) лигандом – изониазидом.
Терапевтическая эффективность Изонидеза зависит и от функции основного вспомогательного компонента препарата – поливинилпирролидона (ПВП). Исследование фармакокинетики Изонидеза подтвердило роль ПВП как пролонгатора фармакологического эффекта изониазида. Препарат проявляет высокую специфическую активность. Отрицательных последствий применения препарата Изонидез как в брюшной, так и в косметологической хирургии не наблюдалось.
Экспериментально доказано, что алиментарная недостаточность меди и пиридоксина приводит к нарушению фибриллогенеза внеклеточного компонента в стенке сосудов (аорта). Эти нарушения были вызваны лигандами эндо - и экзогенного происхождения, которые связывают медь в составе лизилоксидаз, ответственных за фибриллогенез коллагена и эластина, в нерастворимые хелатные комплексы. На основе клинических исследований лизиноприла выдвинута оригинальная гипотеза механизма действия блокаторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) с позиций лигандной (хелатной) патологии и концепции металло-лигандного гомеостаза, который обусловлен образованием хелатных комплексов с ионами биогенных металлов, необходимыми для оптимального функционирования ферментов.
Содержание
ГЛАВА 1. Обзор литературы. Современное состояние концепции лигандной патологии, металло-лигандного гомеостаза и хелатной фармакологии
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования
- 2.1. Разработка новых экспериментальных методов исследования
- 2.1.1. Определение фенотипа ацетилирования лабораторных животных
- 2.1.2. Количественное определение изониазида в сыворотке крови
- 2.1.3. Разработка методов количественного определения изониазида в субстанции и в лекарственных формах
ГЛАВА 3. Изучение активности фермента N-ацетилтрансфераза
- 3.1. Полиморфизм N-ацетилтрансферазы в норме
- 3.2. Изучение активности фермента N-ацетилтрансферазы при различной патологии
- 3.2.1. Диффузные заболевания соединительной ткани у взрослых (СКВ, ДКВ, ревматоидный артрит)
- 3.2.2.Изучение активности N-ацетилтрансферазы у детей с различными формами диффузных болезней соединительной ткани
- 3.2.3.Изучение активности N-ацетилтрансферазы у больных рассеянным склерозом
- 3.2.4.Изучение активности N-ацетилтрансферазы у больных гемабластозам
- 3.2.5.Изучение активности N –ацетилтрансферазы при периодической болезни
- 3.3. О наследственной предрасположенности к атеросклерозу
ГЛАВА 4. Побочное действие изониазида как реализация прямого фармакологического эффекта в эксперименте и клинике
- 4.1. Патогенетические аспекты спаечной болезни
- 4.2. Ингибирующее действие изониазида на активный центр лизилоксидзы в эксперименте”in vitro”
- 4.3.Исследование развития процесса послеоперационного спайкообразования в зависимости от фенотипа экспериментальных животных по N-ацетилтрансфераз
- 4.4. Определение оптимальной дозы изониазида в эксперименте на крысах
- 4.5. Определение оптимальной дозы изониазида в эксперименте на нефенотипированных крысах с применением модификаторов активности N-ацетилтрансферазы (сульфадимезина и продигиозана)
- 4.6. Изучение лекарственной формы препарата Изонидез на фенотипированных кроликах
- 4.7. Исследование фармакокинетики препарата Изонидез
- 4.8. Исследование фармакокинетики изониазида в растворах поливинилпирролидона с различной молекулярной массой
- 4.9. Результаты определения сроков годности препарата Изонидез
- 4.9.1. Метод «ускоренного старения» в стеклянной посуде
- 4.9.2. Результаты определения сроков годности Изонидеза методом ускоренного старения в полиэтиленовых флаконах
- 4.9.3. Экспериментальное изучение кинетики реакции деградации препарата Изонидез
- 4.10. Апробация препарата Изонидез в косметологической хирургии
ГЛАВА 5. Атеросклероз и патология основных компонентов соединительно-тканных структур интимы артерий
- 5.1 Экспериментальное изучение общности начинающегося атеросклероза и лигандной патологии
- 5.2 Клинико-фармакологические исследования металло-лигандного гомеостаза в организме при атеросклерозе
- 5.3. Исследование некоторых клинических проявлений атеросклероза и их фармакологическая коррекция
- 5.3.1. Патогенетическое значение липопротеидов и перикисного окисления липидов при ишемической болезни сердца
- 5.3.2. Клинико-фармакологическая эффективность диротона при ишемической болезни сердца и гипертонической болезни
- 5.3.3.Система гемостаза у больных ишемической болезнью сердца и возможности ее фармакологической коррекции