Морфогенез некоторых врожденных иммунодефицитов
|
СтатусДиссертация была зашищена 30 мая 2007Утверждена Национальным Советом 20 сентября 2007 Автореферат – 0.46 Mb / на румынскомДиссертацияCZU 616-097-053.1+616-091
|
Ключевые слова
Врожденный иммунодефицит, первичный иммунодефицитный синдром, DiGeorge, Louis Bar, Nezelof, дисплазия тимуса, ретикулоэпителий, акцидентальная трансформация тимуса, внутриутробная инфекция, апоптоз, аутофагия, лимфоциты, убыль лимфоцитов, кортико-медулярное деление, тельца Гассаля, эндотелиальные клетки, вирусные включения, моноклональные антитела, электронная микроскопияАннотация
Работа посвящена особенностям морфогенеза врожденных иммунодефицитов обусловленных действием наследственных факторов и внутриутробной инфекции. Нами определена частота первичных врожденных иммунодефицитных синдромов, а также выявлены самые распространенные синдромы. Tимус был представлен в виде разнообразных тканевых дисплазий, которые в зависимости от выявленной морфологической картины, были отнесены к разным наследственным иммунодефицитным синдромам с установленной морфологической картиной. В зависимости от выявленных морфологических изменений были определены следующие врожденные иммуннодефицитные синдромы: DiGeorge, Louis Bar, Nezelof, тяжелый комбинированный иммунодефицит швейцарского типа. Выявление выраженных диспластических изменений, которые, однако, не могли быть отнесены к какому-либо наследственному иммунодефицитному синдрому с типичной морфологической картиной, обусловило их определение к неклассифицированным иммунодефицитным синдромам, учитывая, что тканевая дисплазия определяет развитие первичного иммунодефицитного синдрома. Хотя варианты тканевых дисплазий были разнообразными, тем не менее были обнаружены общие черты, что позволило группировать их, в зависимости от поврежденного тканевого элемента, в связи с чем их определили как стромальные, камбиальные, с нарушением дифференцировки и тимомегалия. Стромальные неклассифицируемые первичные иммунодефициты включают диспластические формы с порочным развитием стромального ретикуло-эпителия, камбиальные – изменения камбиальной зоны, с нарушением дифференцировки – дисплазии связанные с нарушением архитектоники структуры тимической дольки и тимомегалия – лимфоидная гиперплазия.
Было выявлено, что дети с врожденными иммунодефицитными синдромами, в частности с синдромом DiGeorge, имели стигмы дисэмбриогенеза, а также разнообразные врожденные пороки, среди которых наибольшая частота приходилась на разные формы врожденных пороков сердечно-сосудистой системы, в частности дефекты межжелудочковой перегородки и дуги аорты.
В результате исследования было установлено, что в 89,2% случаев дети умирали вследствие развившихся воспалительных заболеваний, а также лейкоза и злокачественных опухолей. Несмотря на то, что данная иммунная патология является грозным заболеванием, часто заканчивающейся гибелью ребенка, лечение таких иммунодефицитов возможно при условии применения трансплантации тимуса и костного мозга. Учитывая сложность данной патологии, рождение ребенка с таким заболеванием необходимо предупредить путем внедрения пренатальной и преконцептивной диагностики с применением молекулярного и генетического исследования. В этом аспекте, первым шагом было бы внедрение Регистра Первичных Иммунодефицитов в Молдове для мониторинга врожденных иммунодефицитных синдромов, по типу регистров Ассоциаций Первичных Иммунодефицитов в Европе (ESID) и США (IDF), а также недавно внедренных регистров в Латинской Америке (12 стран) и в Иране.
Другим направлением данной работы было определение влияния внутриутробной инфекции на иммунную систему плода, в частности на тимус, селезенку и лимфатические узлы. В результате комплексного исследования, в том числе с применением современных статистических методов анализа, было установлено, что под влиянием внутриутробной инфекции развиваются врожденные вторичные иммунодефициты, которые проявляются в виде акцидентальной трансформации тимуса в 97,4% случаев, на ранних этапах которой имеет место активация иммунологических реакций, тогда как на поздних развиваются проявления супрессии. Грубые морфологические изменения в органах иммунной системы проявляются, в основном, при вирусно-бактериальных ассоциацях, особенностью которых является развитие тяжелой степени акцидентальной трансформации тимуса. Наряду с этим, показательно значение внутриутробных вирусных инфекций, одного из основных факторов в развитии иммунодефицита, посредством прямого повреждения лимфоцитов и присоединения бактериальной инфекции. Иммунологическое исследование с применением моноклональных антител, у живых детей с внутриутробной инфекцией, выявило лимфопению, послужившую основанием снижения уровня Т лимфоцитов, дисбалланс иммунорегуляторных субпопуляций. При электронной микроскопии было установлено, что механизм убыли лимфоцитов в тимусе, при внутриутробной инфекции, обусловлен развитием процесса избыточного апоптоза, а феномен аутофагии, обнаруженный в различных популяциях тимических клеток ответственен не только за разрушение лимфоцитов, но и за преждевременную жировую дистрофию клеточных элементов тимуса.
Таким образом, морфогенез врожденных иммунодефицитов, как онтогенетическое проявление порочного функционирования иммунной системы, обусловлен влиянием наследственных факторов и внутриутробной инфекции.
Официальные оппоненты
- Iraida Iacovleva
доктор хабилитат, профессор, Медико-санитарное публичное учреждение институт онкологии - Vladimir Vataman
доктор, доцент, Государственный университет медицины и фармации им. Николая Тестемицану
Диссертации
