Comisia de atestare
Comisia de acreditare
Comisiile de experţi
Dispoziţii, instrucţiuni
Acte normative
Nomenclator
Instituţii
Consilii
Seminare
Teze
Conducători de doctorat
Deţinători de grad
Doctoranzi
Postdoctoranzi
CNAA logo

 română | русский | english


Particularitățile molecular-genetice ale patologiilor neuromusculare frecvent întâlnite în Republica Moldova


Autor: Sacară Victoria
Gradul:doctor habilitat în biologie
Specialitatea: 03.00.15 - Genetică
Anul:2019
Consultanţi ştiinţifici: Maria Duca
doctor habilitat, profesor universitar, Universitatea de Stat din Moldova
Stanislav Groppa
doctor habilitat, profesor universitar, Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie "Nicolae Testemiţanu"
Instituţia: Instituţia medico-sanitară publică Institutul Mamei si Copilului

Statut

Teza a fost susţinută pe 18 octombrie 2019 în CSS şi se află în examinare la CNAA

Autoreferat

Adobe PDF document1.56 Mb / în română

Teza

CZU 77.2:611.73 (478)

Adobe PDF document 4.02 Mb / în română
238 pagini


Cuvinte Cheie

genetică moleculară, genetică medicală, polimorfism genetic, modelare, prognozare, predicție, personalizare

Adnotare

Structura tezei: Teza include introducere, 5 capitole, sinteza rezultatelor obținute, concluzii generale, recomandări practice, bibliografia din 306 surse. Lucrarea este expusă pe 188 pagini text de bază, conține 40 figuri, 24 tabele, 4 algoritme, 16 anexe. Rezultatele obținute sunt publicate în 76 lucrări științifice.

Domeniul de studiu: genetică umană, biologie moleculară și genetică medicală.

Scopul studiului a constat în analiza particularităților genetice ale maladiilor neuromusculare frecvent întâlnite în Republica Moldova și elaborarea unei strategii de diagnostic molecular-genetic individualizat pentru monitorizarea pacienților cu DMD/B.

Obiectivele studiului: 1. Stabilirea spectrului și frecvenților relative ale celor mai răspândite forme de boli neuromusculare într-un eșantion de pacienți din Republica Moldova.
2. Identificarea particularităților genetice ale „nucleului” bolilor neuromusculare (miodistrofia Duchenne/Becker − DMD/B, amiotrofia spinală − SMA, neuropatia motosenzorială ereditară tip 1A – NSME 1A) și elaborarea unor algoritme de diagnostic molecular.
3.Elucidarea particularităților populațional-genetice ale distribuției frecvențelor alelelor polimorfe ale genelor MTHFR (C677T, A1298C), MTR (A2756G), MTRR (A66G), eNOS (4a/4b) în grupul de cercetare și în cel de control.
4.Stabilirea contribuției variantelor polimorfe ale genelor cercetate în determinarea riscului genetic de evoluție rapidă a procesului miopatic la pacienții cu DMD.
5.Determinarea tipului și forței de interacțiune intergenice a polimorfismelor genelor studiate la pacienții cu ratele diferite de progresie a DMD.
6.Elaborarea strategiei de diagnostic molecular, luând în considerare caracteristicile individuale ale pacienților cu DMD pentru predicția evoluției și personalizarea tratamentului.

Metodologia: două tipuri de studiu – studiul retrospectiv de cohortă și studiul caz-control.
Noutatea și originalitatea științifică a lucrării constă în aprecierea frecvenței relative a patologiilor neuromusculare în cadrul populației Republicii Moldova (23,5:100000). În premieră a fost stabilită frecvența alelelor polimorfice a genelor MTHFR, MTRR, MTR, eNOS în cadrul grupului de bolnavi cu DMD și de control. Pentru prima dată a fost determinată influența genelor modificatoare asupra patogenezei MDD/B. A fost argumentat sistemul de prognozare a gravidității decurgerii bolii la copiii cu DMD/B, bazat pe analiza impactului delețiilor în gena DMD și a datelor privind genotiparea polimorfismelor genelor MTHFR, MTR, MTRR și eNOS.

Rezultatele principale noi pentru știință și practică. Au fost studiate tipurile și puterea de interacțiune a patternului genelor MTHFR, MTR, MTRR și eNOS în DMD/B, a fost determinat rolul lor în patogeneza, concomitent cu mutațiile din gena DMD în cazul progresării procesului patologic la diferite vârste (9 și 12 ani), ca un criteriu gravității procesului miopatic.

Importanța teoretică a lucrării constă în propunerea unei scheme noi de dezvoltare a procesului miopatic, ce va permite elaborarea metodelor de tratament individualizat. Pentru 3 forme nozologice este demonstrată prezența mutațiilor majore în genele corespunzătoare și frecvențele lor la bolnavi.

Valoarea aplicativă а lucrării. Au fost introduse algoritme clinico-diagnostice și molecular-genetice de diagnosticare a maladiilor neuromusculare ereditare frecvent întâlnite în Republica Moldova. A fost elaborată o strategie de diagnostic molecular pentru un monitoring personalizat al pacienților cu DMD/B.

Implementarea rezultatelor obținute. Rezultatele cercetării sunt aplicate în lucrul practic al Laboratorului de Genetică Moleculară Umană și al secțiilor neurologice ale IMSP IMC.

Cuprins


1. GENETICA MALADIILOR NEUROMUSCULARE. GENE-CANDITATE CU ROLUL MODIFICATOR AL PROCESULUI MIOPATIC
  • 1.1. Actualități în domeniul patologiilor ereditare neuromusculare în lume și în Republica Moldova
  • 1.2. Caracteristicile genetice ale bolilor ereditare neuromusculare abordate în studiu
  • 1.3. Caracterizarea genelor presupuse ca factori genetici modificatori în procesele miopatice
  • 1.4. Concluzii la capitolul 1

2. MATERIALE ȘI METODE DE CERCETARE
  • 2.1. Materialele cercetării
  • 2.2. Metode de cercetare
  • 2.3. Metodele de analiză a rezultatelor obținute
  • 2.4. Concluzii la capitolul 2

3. ASPECTE CLINICO-EPIDEMIOLOGICE ȘI MOLECULAR-GENETICE ALE CERCETĂRII MALADIILOR EREDITARE NEUROMUSCULARE
  • 3.1. Spectrul nozologic al bolilor ereditare ale sistemului nervos
  • 3.2. Prevalența bolilor neuromusculare ereditare frecvent întâlnite în Republica Moldova
  • 3.3. Caracteristicile molecular-genetice ale bolilor neuromusculare frecvente
  • 3.4. Diagnosticul prenatal al maladiilor neuromusculare (DMD/B și SMA) în Republica Moldova. Studiul retrospectiv și prospectiv al metodelor utilizate în diagnosticul prenatal
  • 3.5. Concluzii la capitolul 3

4. ANALIZA FRECVENȚEI DE RĂSPÂNDIRE A VARIANTELOR POLIMORFE ALE GENELOR-CANDIDATE ȘI ASOCIEREA LOR CU REALIZAREA PROCESULUI MIOPATIC
  • 4.1. Analiza variantelor polimorfe C677T și A1298C a genei MTHFR în grupul de control și la bolnavii cu DMD/B
  • 4.2. Analiza variantelor polimorfe a genelor MTR A2756G și MTRR A66G în grupul de control și la bolnavii cu DMD/B
  • 4.3. Analiza variantei polimorfe 4a/4b a genei eNOS la pacienții cu DMD/B și în grupul de control
  • 4.4. Concluzii la capitol 4

5. MODELAREA INTERACȚIUNII GENOTIP–FENOTIP ȘI PROGNOSTICUL SEVERITĂȚII PROCESULUI PATOLOGIC LA PACIENȚII CU DMD/B
  • 5.1. Evaluarea impactului polimorfismelor genelor MTHFR, MTR, MTRR și eNOS asupra evoluției proceselor miopatice
  • 5.2 Evaluarea interacțiunii intergenice ale genelor MTHFR, MTR, MTRR și eNOS la bolnavii cu DMD/B
  • 5.3. Rolul genelor modificatoare investigate în patogenia miodistrofiei Duchenne
  • 5.4.Strategia de diagnostic molecular prin personalizarea monitorizării pacienților cu DMD/B. 169
  • 5.5. Concluzii la capitolul 5

SINTEZA REZULTATELOR OBȚINUTE
CONCLUZII GENERALE ȘI RECOMANDĂRI
BIBLIOGRAFIE
ANEXE
Declarația privind asumarea răspunderii
CV AL AUTORULUI